مقاله رایگان با موضوع پیام رسانی سلولی
عنوان مقاله:
Recursive feedback between matrix dissipation and chemo-mechanical signaling drives oscillatory growth of cancer cell invadopodia
سال انتشار: 2021
رشته: مهندسی پزشکی، پزشکی
گرایش: بیومکانیک، ایمنی شناسی پزشکی
دانلود رایگان این مقاله:
مشاهده سایر مقالات جدید:
DISCUSSION
In this study, we propose a chemo-mechanical model to describe how cells exploit invadopodia to dynamically probe the mechanical plasticity of ECMs in an oscillatory manner. Invadopodia oscillation requires the cooperation of multiple intracellular processes, including myosin contractility, adhesion dynamics, actin polymerization, and mechano-sensitive signaling pathways. During an oscillation, invadopodia can sense time-dependent ECM properties (i.e., viscoelasticity or viscoplasticity) by gauging the time dependence of resistance forces from the matrix. Combining our model with experiments, we show that high ECM plasticity facilitates oscillatory growth of invadopodia. Furthermore, we predict and experimentally validate the influence of pharmacological treatments on invadopodia dynamics, specifically targeting myosin activity, adhesions, and the RhoROCK signaling pathway.
The effect of dissipative matrix properties on cell motility has become an active area of research, as most ECMs are found to be viscoelastic and viscoplastic (Chaudhuri et al., 2020). To study the influence of viscoelasticity, different biomaterials with tunable viscoelasticity, such as alginate hydrogels (Chaudhuri et al., 2015, 2016), crosslinked polyacrylamide gels (Cameron et al., 2011; Charrier et al., 2018; Mandal et al., 2020), and hyaluronic-acid-based hydrogels (Loebel et al., 2019), have been developed. Studies have demonstrated that viscosity can regulate cell spreading and differentiation (Chaudhuri et al., 2015, 2016). To physically understand the influence of viscoelasticity, the motor clutch model has been adapted to show that viscosity serves to stiffen soft substrates on a timescale faster than the bond dissociation rate, which enhances cell-matrix adhesion and cell spreading (Gong et al., 2018). In addition to viscosity, matrix plasticity can also regulate cell spreading on 2D substrates. A recent study has shown that substrate plasticity controls cell spreading through a biphasic relationship that depends on cell contractility (Grolman et al., 2020). Nevertheless, in our study, we have gone beyond these previous studies in 2D systems. We have developed a chemo-mechanical model to study the role of matrix plasticity in cell mechano-transduction in 3D confining environments relevant in disease models, and our predictions have been validated using the recently developed viscoplastic IPN hydrogels (Wisdom and Chaudhuri, 2017) in 3D environments.
ECM plasticity, which endows matrices with an intrinsic ability to possess long-term memory, suggests that the matrix can serve as a mechanical storage device that is ‘‘written on’’ or ‘‘read’’ by cells (DuFort et al., 2011). Oscillating invadopodia cyclically deform viscoplastic ECMs, leading to cyclic ratcheting behavior. In this process, permanent deformation (information written on the ECM by invadopodia) gradually accumulates and gets saturated (Figures 3C and 4A). In turn, large plastic deformation in HP ECMs (which is read by cells) presents invadopodia with less resistance and thereby facilitates invadopodia extension to longer lengths (Figure 4A). The saturation time for plastic deformation is governed by the ECM’s viscoplastic timescale tvp = h2=E2 103 s, indicating that, after a long time (t[tvp), invadopodia can no longer plastically deform (or ‘‘write’’ permanent information) the ECM.
(دقت کنید که این بخش از متن، با استفاده از گوگل ترنسلیت ترجمه شده و توسط مترجمین سایت ای ترجمه، ترجمه نشده است و صرفا جهت آشنایی شما با متن میباشد.)
بحث
در این مطالعه، ما یک مدل شیمی‌مکانیکی را برای توصیف اینکه چگونه سلول‌ها از invadopodia برای کاوش دینامیکی انعطاف‌پذیری مکانیکی ECMs به شیوه‌ای نوسانی استفاده می‌کنند، پیشنهاد می‌کنیم. نوسان Invadopodia نیاز به همکاری چندین فرآیند درون سلولی، از جمله انقباض میوزین، دینامیک چسبندگی، پلیمریزاسیون اکتین، و مسیرهای سیگنالینگ حساس به مکانیکی دارد. در طول یک نوسان، invadopodia می‌تواند ویژگی‌های ECM وابسته به زمان (به عنوان مثال، ویسکوالاستیسیته یا ویسکوپلاستیسیته) را با اندازه‌گیری وابستگی زمانی نیروهای مقاومت از ماتریس حس کند. با ترکیب مدل ما با آزمایش‌ها، نشان می‌دهیم که پلاستیسیته ECM بالا رشد نوسانی invadopodia را تسهیل می‌کند. علاوه بر این، ما تأثیر درمان‌های دارویی را بر پویایی invadopodia، به طور خاص هدف قرار دادن فعالیت میوزین، چسبندگی‌ها و مسیر سیگنالینگ RhoROCK، پیش‌بینی و تأیید می‌کنیم.
اثر خواص ماتریکس اتلافی بر تحرک سلول به یک حوزه فعال تحقیقاتی تبدیل شده است، زیرا اکثر ECM ها ویسکوالاستیک و ویسکوپلاستیک هستند (Chaudhuri et al., 2020). برای مطالعه تأثیر ویسکوالاستیسیته، مواد زیستی مختلف با ویسکوالاستیسیته قابل تنظیم، مانند هیدروژل‌های آلژینات (Chaudhuri و همکاران، 2015، 2016)، ژل‌های پلی آکریل آمید متقاطع (کامرون و همکاران، 2011؛ ??Charrier و همکاران، Mandal20). ، 2020)، و هیدروژل های مبتنی بر اسید هیالورونیک (Loebel et al., 2019)، توسعه یافته اند. مطالعات نشان داده اند که ویسکوزیته می تواند گسترش و تمایز سلولی را تنظیم کند (چودوری و همکاران، 2015، 2016). برای درک فیزیکی تأثیر ویسکوالاستیسیته، مدل کلاچ موتور برای نشان دادن اینکه ویسکوزیته برای سفت شدن بسترهای نرم در مقیاس زمانی سریعتر از نرخ تفکیک پیوند استفاده می‌کند، که چسبندگی ماتریس سلول و گسترش سلول را افزایش می‌دهد (Gong et al., 2018) ). علاوه بر ویسکوزیته، پلاستیسیته ماتریکس همچنین می‌تواند پخش سلولی را بر روی بسترهای دو بعدی تنظیم کند. یک مطالعه اخیر نشان داده است که پلاستیسیته بستر، گسترش سلول را از طریق یک رابطه دو فازی که به انقباض سلولی بستگی دارد، کنترل می کند (گرولمن و همکاران، 2020). با این وجود، در مطالعه خود، از این مطالعات قبلی در سیستم‌های دو بعدی فراتر رفته‌ایم. ما یک مدل شیمی مکانیکی برای مطالعه نقش پلاستیسیته ماتریکس در انتقال مکانیکی سلول در محیط‌های محدود سه بعدی مرتبط با مدل‌های بیماری ایجاد کرده‌ایم، و پیش‌بینی‌های ما با استفاده از هیدروژل‌های IPN ویسکوپلاستیک اخیراً توسعه‌یافته تایید شده‌اند (Wisdom and Chaudhuri, 2017) محیط های سه بعدی